Nature 系列专题：2018 风湿病应用关键进展年度回顾

气喘病行业关键因素多方面年度回顾为我们呈现了在从前的 2018 年中的所获取的关键因素多方面，在这些文章中的，该行业的主要医学专家揭示了他们挑选的年终 3-5 项关键因素多方面，阐述了它们的临床直接影响，以及对局限性和未来科学研究的直接影响。

该年度回顾该软件刊登于气喘行业权威季刊 Nature Reviews Rheumatology（直接影响变异 IF：15.661）上，小编将带您领略气喘病行业前沿多方面的精彩内容。

1-高血压的预防和放射治疗

2018 年，高血压癫痫的放射治疗获取了重大多方面，出新现了一种一新由助产士为首的引低血液痛风的管理制度分析方法，并有证据表明别嘌呤醇不太可能比非布司他具有更好的心腹腔安全性。

关键因素多方面：

以助产士为为首的医护可以改善高血压症状的治果，而且具有效益效益 1

非布司他在高血压和心腹腔病因症状中的应当小心谨慎可用 2

IL-1β诱发康纳单抗击可以预防高血压癫痫而不改变血液痛风水平 3

高血压的管理制度要求

编号

推荐意见

1

医疗保健管理制度人员需备有医疗保健具体数据，做好症状初等教育工作

医疗保健管理制度人员可用气喘病学会血液痛风要求完成这两项放射治疗，进而备有有效的高血压管理制度

消除症状对病因的论点，并向他们备有有关高血压的性质、或许、关联、后果和放射治疗拟议的数据

2

分析报告高血压的严重往往和中风

高血压的严重往往可以通过高血压山下的存在或影像学上的侵蚀来分析报告

对高血压、癌症、慢性肾脏病因、心腹腔病因、肥胖等共病应当完成筛查和适当放射治疗

3

设定血液痛风浓度的目标

一般症状 6u2009mg/dl

高血压山下高血压、侵蚀性高血压症状 5 mg/dl

4

开始引痛风放射治疗

根据存在的中风选取引低痛风放射治疗和起始放射治疗的剂量

可用别嘌呤醇作为中路放射治疗

非布司他放射治疗同时存在心腹腔病因的症状只能小心谨慎

确保症状对不太可能在开始引低痛风放射治疗期间频密发生的高血压癫痫有预防措施，有预防高血压癫痫的行动计划

5

受控血液痛风和滴定痛风放射治疗以达到目标

每月受控血液痛风，直到达到目标

频密的随访症状不太可能有助于坚持放射治疗

确保引痛风放射治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核细胞核内是 RA 潜在的靶向放射治疗除此以外

长期以来细胞核细胞核内直至是脊椎动物学的前沿，但在从前的十年中的，我们慢慢地认识到细胞核脊椎动物能量密度学在闭环特异性细胞核基本功能多方面的必要性。2018 年的选取性科学研究早就强调细胞核细胞核内是类气喘类气喘性的潜在放射治疗小分子。

如何通过新陈细胞核内来调控上皮细胞的呢？请注意我们来看类气喘类气喘性 (RA) 中的细胞核细胞核内闭环内皮和特异性细胞核的上皮细胞过程，如下左图附注。己糖还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异性 RA 关节成细胞分化核样滑膜细胞核的肆虐性。通过羟化酶特异性 GPR91 能吸收的羟化酶抑止肝细胞核的腹腔聚合，通过低氧抑止变异 1α(HIF1α) 闭环腹腔内皮生长变异 (VEGF) 聚合。单核免疫细胞核中的灭活代谢乙酰还原酶 3β(GSK3β) 加剧激酶和锌磷酸化增大，活性氧聚合增大，细胞核膜电位增大，细胞核具体膜的构成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素多方面：

成细胞分化核样滑膜细胞核超激酶，解读大量己糖还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，特异性其肆虐变异；诱发 HK2 是一种一新放射治疗思路 1

通过羟化酶特异性 GPR91 摄取的羟化酶抑止肝细胞核的腹腔聚合变异，通过低氧抑止变异 1α特异性腹腔内皮生长变异分泌，加剧迁往、肆虐和腹腔萌芽增大 2

在类气喘性类气喘性和动脉病因中的，代谢乙酰还原酶 3β除此以外特异性依赖于内质网到细胞核转运钙，免疫细胞核的细胞核内活动增大 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病选取性中的微脊椎动物组的起到

系统对性化脓性（SLE）是多肾脏性病因病因的体现，它是由肠道防御除此以外的过度活化和对最理论上的人类组成部分的特异性定位激起。在 2018 年，肠道特异性和候选病菌的亢进壮大成为 SLE 发病选取性中的最前沿的关键因素多方面。

关键因素多方面：

在脱发易感小鼠和系统对性化脓性 (SLE) 症状亚集合中的，病菌从小肠移出新到肝脏，不太可能驱动趋化因子具体遗传物质的解读和自身血清的显现出新 1

对细胞核 Ro60 的早期病菌共栖相合物完成特异性启动，可使易感母体显现出新生理性病因和病因具体的性病因 2

与干燥综合征症状相似，SLE 症状肠道菌集合自然局限；整体而言，这一组症状的口腔菌集合组成有很大差异 3

请注意是不太可能激起 SLE 发病的致病脊椎动物选取性示意左图：在健康人集合中的，肠道屏障保存，由多种物种组成的肠道菌集合处于动态抵消情况下。发生明显的系统对性化脓性 (SLE) 不太可能与肠道菌集合自然局限和肠道屏障损伤有关，从而加剧许多不同的菌集合具体的特异性亢进。病菌移出新到引流淋巴结和肝脏可加剧烯丙基烃特异性 (AhR) 系统对的激活、I 型趋化因子 (IFN) 具体遗传物质的解读增大以及自身血清的显现出新。早期肠道定植构成 B 细胞核特，并且有助于微脊椎动物集合物种的抵消和对涉及性病因发病机理的人类自身特异性的病菌直向相合物的持续性。去除于病菌直系相合物可以引发自身血清（例如核糖色氨酸 Ro60）的显现出新。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进逼天然 Wnt 诱发来优化放射治疗

Wnt 讯号外周除此以外是现有用于冠心病的合成细胞核内治疗的目标。2018 年的科学研究揭示了更多关于介导操纵 Wnt 具体讯号外周的数据，包括天然 Wnt 诱发选取性和一新合成细胞核内讯号通路，可以用来弥补局限性放射治疗带来的挑战。

关键因素多方面：

介导 Wnt 诱发在骨中的的调升，这不太可能是抗击硬化抗击原治疗的合成细胞核内起到的平台期或许，也不太可能是抗击 Dickkopf 具体抗击原 1 治疗的有限功效的或许 1-2

Wnt1 讯号通路不太可能是一种一新高密度脂抗击原特异性具体抗击原 5 (LRP5) 独立国家的合成细胞核内除此以外 3

以前相信鞘吡啶醇-1-磷酸酯是衍生物变异，现在不太可能是抗击能吸收放射治疗的小分子 4

针对独创 Wnt 讯号外周的治疗带来的挑战有很多：针对高密度脂抗击原特异性具体抗击原 5 (LRP5) 特异性的 Wnt 讯号转导 (Wnt/LRP5 讯号转导) 的抗击硬化剂放射治疗的初始剂量虽然是合成细胞核内的，时才会引发天然 Wnt 诱发的调升，并在后续有所不同剂量的放射治疗中的被变形。随着时间的推移，这种调升诱发了放射治疗的合成细胞核内起到，加剧「放射治疗平台」。2018 年确定了都有 Wnt 讯号转导和鞘吡啶醇-1-磷酸酯讯号除此以外在内的合成（或半合成）讯号除此以外。这些除此以外是否受到天然 Wnt 诱发调升的上限尚为不清楚。进逼 Wnt 诱发调升的其他分析方法是诱发多种诱发或引入无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-软性 JAK 诱发时期的即将来临

Janus 还原酶（JAK）诱发（jakinibs）通过大量细胞核变异靶向下游讯号外周，可有效放射治疗性病因性病因和气喘性病因。现在早就研发出新一新 JAK 诱发，可以软性诱发母体 JAK 细胞核除此以外，占有更窄细胞核变异谱，但这些诱发与现有药物相比如何？

关键因素多方面：

Filgotinib 是一种 JAK1 软性诱发，在银屑病类气喘性的放射治疗中的明显，且没有意想不到的安全性弊端 1

酮类类阿司匹林有罪的强直性脊柱上皮细胞状换用 Filgotinib 明显 2

2 个 III 期临床试验证明软性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的合理性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇