Nature 第一部专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿病应用领域关键性变成效年度回顾为我们看出了在即使如此的 2018 年之中所取得的关键性变成效，在这些篇名之中，该应用领域的主要技术人员描述了他们挑选的年度 3-5 项关键性变成效，概述了它们的医学不良影响，以及对这两项和未来研究成果的不良影响。

该年度回顾该网站发表于风湿应用领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（不良影响突变 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病应用领域最前沿变成效的精彩内容。

1-肥胖症的预防和放射治疗

2018 年，肥胖症癫痫的放射治疗取得了重大变成效，用到了一种原先由护士主导的增高血液钠的行政方法，并有证据表明别嘌呤酮不太可能比非布司他有着更容易的心肺部安全性。

关键性变成效：

以护士为主导的护理可以改善肥胖症病征的治果，而且有着变成本效益 1

非布司他在肥胖症和心肺部哮喘病征之中应认真用于 2

IL-1β肽康纳单抗可以预防肥胖症癫痫而不改变血液钠水平 3

肥胖症的行政表示同意

编号

推荐意见

1

医疗人员无需发放医疗系统性资讯，作准备病征教育临时工

医疗人员用于风湿病学会血液钠表示同意完成试行放射治疗，进而发放有效地的肥胖症行政

妥善解决病征对哮喘的看法，并向他们发放有关肥胖症的性质、原因、关联、后果和放射治疗方案的资讯

2

检验肥胖症的严重相对和并发症

肥胖症的严重相对可以通过肥胖症石的存在或技术手段上的侵蚀来检验

对高血压、心肺部哮喘、慢性肺脏哮喘、心肺部哮喘、成年人等共病应完成SNP和适当放射治疗

3

设定血液钠浓度的目标

一般病征 6u2009mg/dl

肥胖症石肥胖症、侵蚀性肥胖症病征 5 mg/dl

4

开始降钠放射治疗

根据存在的并发症必需增高钠放射治疗和起始放射治疗的剂量

用于别嘌呤酮作为一线放射治疗

非布司他放射治疗同时存在心肺部哮喘的病征无需要认真

确保病征对不太可能在开始增高钠放射治疗过后频繁发生的肥胖症癫痫有预防措施，有预防肥胖症癫痫的行动计划

5

用到异常血液钠和滴定钠放射治疗以达到目标

每月用到异常血液钠，直到达到目标

频繁的随访病征不太可能最大限度无视放射治疗

确保降钠放射治疗合理

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白蛋白内是 RA 潜在的抑制剂放射治疗简而言之

长期以来蛋白蛋白内之前是生物学的最前沿，但在即使如此的十年之中，我们日趋认识到蛋白生物能量学在调节病原体系统方面的重要性。2018 年的选择性研究成果早已忽略蛋白蛋白内是类风湿溃疡的潜在放射治疗抗肿瘤。

如何通过新陈蛋白内来调控炎症的呢？上头我们来看类风湿溃疡 (RA) 之中蛋白蛋白内调节蛋白质和病原体的炎症步骤，如下图简述。己糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑止 RA 关节变成纤维蛋白由此可知滑膜蛋白的侵袭性。通过脱氧特异性 GPR91 能吸收的脱氧抑止内皮蛋白的肺部分解，通过低氧抑止突变 1α(HIF1α) 调节肺部内皮生长突变 (VEGF) 分解。造血巨噬蛋白之中灭活糖类衍生物酶嘌呤 3β(GSK3β) 导致糖酵解和氧化甲状腺激素增大，活性氧分解增大，真核蛋白电位增大，真核蛋白系统性膜的形变成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键性变成效：

变成纤维蛋白由此可知滑膜蛋白激糖酵解，理解大量己糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，抑止其侵袭表M-；受阻 HK2 是一种原先放射治疗策略 1

通过脱氧特异性 GPR91 碳水化合物的脱氧抑止内皮蛋白的肺部分解表M-，通过低氧抑止突变 1α抑止肺部内皮生长突变分泌，导致迁至、侵袭和肺部激发增大 2

在类风湿性溃疡和冠状动脉哮喘之中，糖类衍生物酶嘌呤 3β简而言之抑止依赖于线粒体到真核蛋白船运钙，巨噬蛋白的蛋白内商业活动增大 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊选择性之中微生物第一组的起着

持续性化脓性（SLE）是多器官神经性系统哮喘的合理体现，它是由宿主防御简而言之的过度活化和对最基本的生命第一组变成部分的免疫系统识别引起。在 2018 年，胃免疫系统和候选病原体的嗜睡扩张变成为 SLE 确诊选择性之中最最前沿的关键性变成效。

关键性变成效：

在狼疮易感小鼠和持续性化脓性 (SLE) 病征亚群之中，病原体从小肠集中于到肝，不太可能驱动干扰素系统性遗传物质的理解和自身特异性的产生 1

对核糖体 Ro60 的许多现代芽孢共栖同源物完成免疫系统启动，可使易感个体产生生理神经性系统和哮喘系统性的神经性系统 2

与干燥性疾病病征雷同，SLE 病征胃病原体多由此可知性考虑到；相比之下，这两第一组病征的呼吸道病原体第一组变成有很大关联性 3

上头是不太可能引起 SLE 确诊的致病生物选择性示意图：在健康老年人之中，胃屏障完整，由多种物种第一组变成的胃病原体处于动态平衡状态。发生明显的持续性化脓性 (SLE) 不太可能与胃病原体多由此可知性考虑到和胃屏障受损有关，从而导致许多不尽相同的病原体系统性的免疫系统嗜睡。芽孢集中于到的水淋巴结和肝可导致芳基碳氢化合物特异性 (AhR) 系统的激活、I M-干扰素 (IFN) 系统性遗传物质的理解增大以及自身特异性的产生。早期胃定植形变成 B 蛋白奎，并且最大限度微生物群物种的平衡和对限于神经性系统确诊机理的人类自身抗原的芽孢直向同源物的敏感性。暴露于芽孢直系同源物可以引发自身特异性（例如核糖核蛋白 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 肽来优化放射治疗

Wnt 讯号起着于简而言之是目前用于骨质疏松症的衍生物蛋白内制剂的目标。2018 年的研究成果说明了了更多关于内源性控制 Wnt 系统性讯号起着于的资讯，包括天然 Wnt 抑制起着选择性和原先衍生物蛋白内讯号通路，可以用来解决问题这两项放射治疗带来的挑战。

关键性变成效：

内源性 Wnt 肽在骨之中的挂钩，这不太可能是抗凝固蛋白制剂的衍生物蛋白内起着的平台期原因，也不太可能是抗 Dickkopf 系统性蛋白 1 制剂的有限功效的原因 1-2

Wnt1 讯号通路不太可能是一种原先低密度脂蛋白特异性系统性蛋白 5 (LRP5) 独立的衍生物蛋白内简而言之 3

以前认为鞘氨酮-1-含氮是偶联突变，现在不太可能是抗能吸收放射治疗的抗肿瘤 4

针对经典 Wnt 讯号起着于的制剂带来的挑战有很多：针对低密度脂蛋白特异性系统性蛋白 5 (LRP5) 抑止的 Wnt 讯号转导 (Wnt/LRP5 讯号转导) 的抗凝固剂放射治疗的初始剂量虽然是衍生物蛋白内的，但会引发天然 Wnt 肽的挂钩，并在后续相同剂量的放射治疗之中被微小。随着时间的消退，这种挂钩抑制起着了放射治疗的衍生物蛋白内起着，导致「放射治疗平台」。2018 年确定了包含 Wnt 讯号转导和鞘氨酮-1-含氮讯号简而言之在内的衍生物（或半衍生物）讯号简而言之。这些简而言之是否受到天然 Wnt 肽挂钩的约束尚不相符。攻克 Wnt 肽挂钩的其他方法是受阻多种肽或扩展无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-软性 JAK 肽时代的到来

Janus 嘌呤（JAK）肽（jakinibs）通过大量蛋白突变抑制剂下游讯号起着于，可有效地放射治疗神经性系统性哮喘和风湿性哮喘。现在早已技术开发出原先 JAK 肽，可以软性抑制起着个体 JAK 蛋白简而言之，保有更窄蛋白突变谱，但这些肽与现有类固醇相比如何？

关键性变成效：

Filgotinib 是一种 JAK1 软性肽，在银屑病溃疡的放射治疗之中显著，且没巧合的安全性原因 1

吲哚类萘无效的强直性脊柱炎病征转用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期医学试验证明软性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的有效地性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇